本报讯 上海交通大学医学院张健课题组发展了一种基于蛋白结构的精准变构药物筛选设计方法，成功发现抗肿瘤靶标STAT3的全新变构位点及变构抑制剂。5月11日，国际著名期刊《Nucleic Acids Research》杂志(IF=10.162)在线发表了张健课题组这一最新研究成果，题目为“AlloFinder:a strategy for allosteric modulator discovery and allosterome analyses”，文章中利用发展的全新变构药物设计技术AlloFinder，发现了 STAT3 在 C 端 coiled-coil 结构域的全新变构位点及新型变构抑制剂，为针对STAT3的抗肿瘤药物发现开辟了新的思路。
STAT3(Signal Transducer and Activator of Tranion3)属于细胞信号传导与激活因子 STAT 蛋白家族的成员，是一类由细胞因子、生长因子等多肽配体激活的转录因子，主要介导细胞生长、分化、迁移和凋亡等生理功能，其异常激活与细胞恶性转化、肿瘤增殖、分化和凋亡障碍密切相关。由于在导致肿瘤发生和发展进程中的关键作用，STAT3 已成为当前抗肿瘤药物开发中的一个热点，国际上各大医药公司和学术机构纷纷开始投入大量人力物力开展这方面的研究。然而，目前在研的 STAT3 抑制剂主要集中在结合于 STAT3 的功能位点，SH2 结构域的酪氨酸磷酸化位点，来抑制 STAT3 的激活。SH2 结构域在多种酪氨酸蛋白中高度保守，且其位点正电荷残基富集，对小分子所携带的负电荷要求高，因此针对 SH2 功能位点的抑制剂普遍存在毒副作用大、药动药代特征差的缺点。
针对这一挑战，张健课题组在长期对变构药物研究的基础上，发展了针对变构药物的设计策略AlloFinder，发现 STAT3 除了 SH2 结构域可以进行抑制剂药物开发外，在其C端的 CCD（coiled-coil domain）区域也存在着可以抑制 STAT3 自身二聚化进而调控 DNA 转录的位点，并在此位点上精准筛选到变构活性小分子 K116。K116 对 STAT3 的半数有效抑制浓度（IC50）达到7.99μM，多重点突变实验进一步证实该化合物在 CCD 位点上的结合模式。
进一步研究发现，K116 可以有效诱导肿瘤细胞凋亡，抑制并杀伤 MDA-MB-468 和 DU145 等多种 STAT3 过度激活诱导的肿瘤细胞。为 STAT3 上 CCD 区域的变构位点也可以进行药物发现提供了重要证据。
上海交通大学医学院张健教授为本文的通讯作者。上海交通大学医学院陈国强院士和中国科学院上海有机研究所王任小研究员也对本工作做出重要贡献。
张健课题组长期致力于药物设计领域，特别是在变构药物设计方法发展、精准靶标识别和 First-in-class 药物发现等方向做出了一系列突破性成果。近年来以通讯作者在 Nat Chem Biol、Am J Hum Genet、Nucleic Acids Res、Cell Res 等期刊发表论文60余篇，由于在变构药物设计领域的连续贡献，受邀以通讯作者在国际著名综述杂志 Chem Rev 和 Chem Soc Rev 撰写变构展望综述，均作为封面文章重点推荐(http://mdl.shsmu.edu.cn)。AlloFinder 作为其课题组最新发展的变构药物设计发展技术，为国际药物发现领域在重大疾病靶标上进行变构药物的筛选和发现提供了重要方法。